Naděje pro lidi s nádorem? Imunoterapie: účinnější, ale i nákladnější léčba

Imunoterapie a cílená léčba. Dva hlavní směry, kterými se v současnosti ve výzkumu léčby rakoviny ubírá většina vědeckých týmů po celém světě. V řadě z nich působí či působil i Lorenzo Galluzzi, uznávaný expert v oblasti buněčné biologie a radiační onkologie z Weill Cornell Medical College v New Yorku. „Tradiční metody léčby, jako jsou chirurgie, chemoterapie a radioterapie, stále hrají a budou hrát velkou roli v boji proti rakovině. Současným úkolem je ale vhodně doplnit tyto formy terapie novými cílenými protinádorovými léčivy a imunoterapií,“ říká Galuzzi.

Mohlo by se zdát, že v Americe, kde vědec působí, mají výzkumné týmy zabývající se onkologickými onemocněními značné zastání. Imunoterapii a další moderní léčbu si totiž jako „pilíř zdravotnického programu“ vytyčil prezident Joe Biden. Ve skutečnosti je to ale trochu jinak. „Financování vědy v USA na tom bohužel není tak dobře jako v minulosti. To je patrné zejména na problémech s financováním akademické vědy, se kterými se dost potýkáme,“ podotýká vědec.

Jste odborníkem na imunotera­peutickou léčbu. Už v roce 2017 jsem na toto téma hovořil s legendou české onkologie, profesorem Pavlem Klenerem. Když jsme otevřeli téma imunoterapie, mávl rukou s tím, že to není žádná novinka. Jen prý prochází určitou renesancí. Jakým vývojem si tedy imunoterapie prošla a proč je o ní nyní zase tolik slyšet?

Profesor Klener má pravdu, když říká, že koncept imunoterapie jako přístup k léčbě rakoviny byl poprvé představen již velmi dávno, konkrétně v 19. století v práci Williama B. Coleyho. Od té doby bylo víceméně sporadicky zkoumáno několik imunoterapeutických léčebných přístupů. Nicméně stále neexistoval jasný důkaz, zda imunoterapie přináší pacientům jasný a trvalý benefit. Kromě toho bylo v minulosti zjištěno, že správně fungující imunitní systém konkrétního jedince je schopen detekovat cizí elementy, jako jsou viry či bakterie, a reagovat na ně, ale běžně nereaguje na vlastní buňky. To bylo mnohými vědci a lékaři interpretováno jako důvod, proč imunitní systém nevidí nádorové buňky a nereaguje na ně. Dnes se imunoterapie opět dostává do středu zájmu, a to zejména díky výzkumnému úsilí mnoha vědeckých týmů z devadesátých let a počátku 21. století. Výsledky těchto studií prokázaly, že imunitní systém má schopnost nádorové buňky rozpoznat a zničit.

Nicméně asi to není tak jednoduché.

Přesně tak. Současně totiž bylo zjištěno, že nádorové buňky disponují mechanismy, jak se před imunitním systémem zamaskovat, jak uniknout imunitnímu dohledu, a tím i potenciálnímu zničení. Vědci přitom identifikovali možné strategie, jak nádorové buňky pro imunitní systém opět zviditelnit.

Již citovaný profesor Klener uvedl, že milníkem v onkologické léčbě pro něj byl rok 2000. Tehdy byla do klinické praxe uvedena cílená léčba, údajně nesprávně nazývaná biologická. Zatímco cílená léčba míří cíleně na nádorovou buňku, imunoterapie pomáhá tělu nastartovat imunitní systém, aby samo dokázalo omezit nebo zastavit růst nádoru. Obě léčby jsou považovány za moderní a zažívají velký pokrok. Existuje ale mnoho typů nádorů. Na které se hodí imunoterapie a cílená léčba a na které naopak nemá efekt ani jedna z nich?

Nádorová onemocnění jsou velice heterogenní, zejména v biologických a imunologických vlastnostech, významnou heterogenitu nádorů pozorujeme také mezi jednotlivými pacienty, kteří trpí stejným onemocněním. Jako příklad uvedu kolorektální karcinom, kde pozorujeme významnou míru odpovědi na léčbu pomocí takzvaných blokátorů imunitních kontrolních bodů zejména u pacientů, u nichž nefungují opravy poškozené DNA. Naopak jiné formy nádoru tlustého střeva, u nichž fungují opravy poškozené DNA, nereagují na tento typ imunoterapie. Reagují ale velmi dobře na terapeutické přístupy zaměřené na schopnost buněk nádoru podporovat vaskularizaci, tedy prokrvení, a tím vyživování nádorové tkáně. Tento příklad naznačuje, jak klíčová je přesná specifikace nádoru pro následnou volbu účinné terapie. Tyto poznatky také jednoznačně dokumentují význam preklinických a klinických studií, díky nimž jsme schopni párovat specifické vlastnosti nádoru s citlivostí nebo naopak rezistencí vůči cíleným protinádorovým látkám a imunoterapii.

Průlomový objev: celý lidský genom lze přečíst už u raného embrya

Nová vědecká studie ukazuje, že lze se skoro stoprocentní přesností přečíst genom třídenního embrya. Jestli máme rodičům „dětí ze zkumavky“ závidět, nebo ne, je otázka.

Nová vědecká studie ukazuje, že lze se skoro stoprocentní přesností přečíst genom třídenního embrya. Jestli máme rodičům „dětí ze zkumavky“ závidět, nebo ne, je otázka.

Co si v tomto ohledu myslíte o konvenční léčbě, tedy chemoterapii, radioterapii a chirurgické léčbě? Budou mít i nadále své místo v léčbě onkologických onemocnění?

Ano, věřím, že chirurgie, chemoterapie a radioterapie stále hrají a budou hrát velkou roli v boji proti rakovině. Současným úkolem je vhodně doplnit tyto „tradiční“ formy terapie novými cílenými protinádorovými léčivy a imunoterapií. U některých typů nádorových onemocnění už došlo ke změně, kdy konvenční léčba je úspěšně kombinována s inovativními přístupy.

Jste vědec. Když hovořím s lékaři a řešíme nové vědecké poznatky a například i výsledky zajímavých studií, bývají většinou skeptičtí. Nejčastější odpovědí je, že od výzkumu je to do praxe ještě hodně daleko. Co je největší překážkou?

Při přechodu z preklinického (laboratorního) výzkumu do klinického testování narážíme na různé překážky. Některé mohou být poměrně zásadní. Například kvalita preklinických výzkumných dat může být nedostatečná na to, aby přesvědčila lékaře k zahájení studie, která by ale mohla v konečném důsledku vést ke změně léčebné praxe. Další překážkou může být identifikace vhodné skupiny pacientů, u kterých má přípravek šanci na úspěch a na nichž by mohla být studie realizována. Překážkou mohou být i náklady. Velké randomizované studie jsou extrémně nákladné. A v neposlední řadě je tu také etický pohled na věc. Výběr pacientů pro zapojení do studie nového přípravku může být obtížně odůvodnitelný ve chvíli, kdy už existuje schválená léčba přinášející nemocným určitý benefit.

Při slovu nádor se většina lidí vyděsí. Spojujeme si ho s onkologickými nemocemi, které často končí smrtí. Nádorové buňky ale vznikají v těle běžně. Kdy konkrétně se tedy stanou problémem?

Nádorové buňky se stávají problémem až ve chvíli, kdy jsou schopné skrýt se před imunitním systémem a začít se nekontrolovaně množit. V tu chvíli vytvářejí detekovatelná, zvětšující se ložiska, která v určitém okamžiku iniciují vznik nových vzdálených nádorů, metastáz. Někdy se tak děje už ve velmi časné fázi nemoci. Lokalizované nádory, i pokud uniknou dohledu imunitního systému a stanou se detekovatelnými, lze velmi často chirurgicky odstranit, což jednoznačně zvyšuje šanci na vyléčení pacienta. Mohu uvést konkrétní příklad, který si mnoho lidí vlastně ani neuvědomuje. Nejběžnějším typem nádoru kůže u kavkazské populace (běloši, pozn. red.) je bazaliom, který ale není ani zahrnován ve statistikách. Tento karcinom kůže jen velmi zřídka metastazuje, a tak je dobře léčitelný samotným chirurgickým zákrokem.

Už jsme si ale řekli, že imunitní systém člověka za běžných okolností dokáže identifikovat a eliminovat nádorové buňky. Podle čeho imunitní systém nádorové buňky poznává?

Imunitní systém má dva hlavní způsoby, jak rozpoznat nádorové buňky. U obou dochází ke změnám signálních molekul na buněčném povrchu. Zjednodušeně řečeno, každá buňka může umístit na svůj povrch „praporky“ a tyto vlaječky sdělují ostatním buňkám, včetně těch imunitních, zda je vše v pořádku, nebo zda nastal nějaký problém. Například během virových infekcí mohou buňky vystavit speciální vlajky říkající imunitním buňkám, že byly infikovány, a proto je třeba je zabít, aby se zabránilo množení viru a šíření infekce. „Praporky“, které se podílejí na rozpoznávání nádorových buněk, patří do dvou širokých kategorií. První jsou antigenní signály. Díky genetickým mutacím nádorové buňky produkují bílkoviny, které normální, zdravé buňky nevytvářejí, a imunitní systém – konkrétně takzvané T a B buňky – je podle nich může rozpoznat. Těmi druhými jsou stresové signály. To znamená, že v nádorové buňce dochází ke změnám v metabolických i dalších vnitrobuněčných dějích, často spojených se zrychleným dělením buněk. Ty pak bývají rozpoznány jinými imunitními buňkami, takzvanými NK buňkami.

Proč ale někdy imunitní systém selže a nádorové buňky uniknou jeho dohledu? Proč tělo dovolí, aby se v něm začaly tvořit nádory ohrožující člověka?

Rakovina se vyvíjí v kontextu určitého tlaku či stresu v těle, včetně selekčního tlaku ze strany imunitního systému. Nádorové buňky mají tendenci hromadit mutace, které mění jejich vlastnosti. Tyto stresové faktory pak způsobují postup onemocnění. Opět uvedu příklad. Představme si, že v nádorové buňce dojde k mutaci, což je náhodný proces. Díky ní se nádorová buňka stane dobře viditelnou pro imunitní systém, bude zničena a nepředá svůj genom dceřiným buňkám. Naopak pokud nádorová buňka získá mutaci, která jí umožní skrýt se před imunitním systémem nebo inhibovat imunitní buňky, bude schopna se intenzivně dělit a vytvářet dceřiné buňky s podobnými vlastnostmi.

Neboli je to o „štěstí“ na danou mutaci. Může člověk nějak ovlivnit kondici svého imunitního systému?

Určitě. Každý může například pečovat o svou fyzickou a duševní pohodu, a to především vyváženou stravou a pravidelným pohybem. Bylo prokázáno, že nemoci a stres negativně ovlivňují imunitní systém. Na druhou stranu se nelze spoléhat na účinnost volně prodejných doplňků stravy, které propagují posílení imunitního systému. Tyto účinky prozatím nebyly vědecky potvrzeny.

Vraťme se k profesoru Klenerovi. Ten upozorňuje, že imunoterapie není zázračným všelékem. Už prý jen kvůli tomu, že funguje pouze u určitého procenta pacientů. Proč někdy nezabere?

Právě z toho důvodu, že nádory jsou velice heterogenní, různorodé, jak jsem už popisoval. A ne všechny tedy mají schopnost reagovat právě na imunoterapeutickou léčbu.

V léčbě rakoviny Česko exceluje, ukázalo mezinárodní srovnání

Rakovina je druhou nejčastější příčinou úmrtí a v nadcházejícím desetiletí se s ohledem na stárnutí populace očekává další nárůst počtu nových případů. Česko je však v boji s onkologickými nemocemi úspěšné.

Rakovina je druhou nejčastější příčinou úmrtí a v nadcházejícím desetiletí se s ohledem na stárnutí populace očekává další nárůst počtu nových případů. Česko je však v boji s onkologickými nemocemi úspěšné.

Umíme už dnes definovat, u koho bude fungovat? A podle čeho?

Na tom intenzivně pracujeme. Hledáme parametry, které se nazývají biomarkery, a ty by měly predikovat, zda bude imunoterapie u konkrétního pacienta účinná, či nikoli. Biomarkery jsou pro rozhodování o nastavení léčby extrémně důležité. Chceme, aby imunoterapii dostávali pouze pacienti, kteří z ní budou profitovat. Imunoterapie je také poměrně nákladná, je tedy žádoucí, aby ji dostávali jen pacienti, jejichž organismus na ni bude reagovat. Dosud však bylo identifikováno pouze několik spolehlivých biomarkerů. Jedním z nich je schopnost rakovinných buněk účinně opravovat poškozenou DNA. Právě v této oblasti intenzivně spolupracuji i se společností Sotio a jejím výzkumným týmem. Dlouhodobě se snažíme identifikovat vhodné biomarkery pro imunoterapeutickou léčbu onkologických onemocnění.

Náš rozhovor je primárně o imunoterapii. Existují podle vás i další směry léčby, kterými by se vědci měli ubírat, ale z různých důvodů se tomu tak neděje?

Imunoterapie v současnosti přitahuje značnou pozornost, ale není jedinou formou léčby nádorových onemocnění. Mnoho vědců a výzkumných týmů pracuje na vývoji nových léčebných přístupů. Jednou z nejnadějnějších oblastí jsou již dříve zmíněné cílené protinádorové látky, které jsou pravidelně schvalovány regulatorními agenturami, jako je Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), v léčbě onkologických pacientů.

V USA máte vlastní výzkumný tým. V Česku je podle statistik věda financována stále zejména ze státního rozpočtu, prostřednictvím přímých dotací, grantů a podobně. Financování ze strany soukromého sektoru má rostoucí tendenci, avšak velmi pozvolnou. Jak je na tom financování vědy v USA?

Bohužel ne tak dobře, jak tomu bylo v minulosti, což je patrné zejména na problémech s financováním akademické vědy, se kterými se potýkáme.

Co je důvodem? Úspory?

Ano. Jeden z důvodů, i když není jediný, souvisí s objemem rozpočtu, který země přiděluje grantovým agenturám, jako je u nás National Institutes of ­Health (NIH). Pro financování kvalitního výzkumu v USA prostě není dostačující.

V Česku má čím dál větší prioritu aplikovaný výzkum. Ten základní sice má podporu, ale i stát čím dál častěji požaduje praktický přínos výzkumu. Nakolik je toto kritérium sledované v USA?

Agentury veřejného financování v USA kladou velký důraz na takzvanou vědeckou významnost výzkumu. Klíčové je doložit, „proč je váš konkrétní výzkum důležitý pro společnost a jaký benefit z něj veřejnost získá“. To však neznamená, že je financován pouze výzkum s okamžitým praktickým přínosem pro společnost. Existuje několik programů, které stavějí na faktu, že základní výzkum je stejně důležitý, i když jeho dopad na společnost se může projevit až s delším časovým odstupem.

Pokud jde konkrétně o výzkum rakoviny, vědci v USA mají nově velké zastání v nejvyšších patrech politiky. Prezident Joe Biden v únoru zveřejnil plán, který má v USA pomoci urychlit výzkum a zpřístupnit širší spektrum léčby. Nicméně první informace hovoří o tom, že prezidentův plán spočívá zejména v koordinaci péče a výzkumu. Podle agentury AP nebude iniciativa podpořena žádnou novou finanční částkou. Vidíte v tom tedy nějaký smysl?

Podpora vlády je klíčová pro pokrok ve výzkumu jak v obecné rovině, tak konkrétně ve výzkumu v oblasti nádorových onemocnění. A klíčem k urychlení pokroku je právě zvýšená finanční podpora. Například náklady na výzkum na všech úrovních v posledních desetiletích neustále rostly, zatímco hlavní dotační programy poskytovaly na financování konstantní částky. Všichni doufáme, že finanční prostředky alokované právě na výzkum brzy vzrostou.

Je z vašeho pohledu vůbec možné, aby počet úmrtí na rakovinu za 25 let klesl na polovinu, jak prezident avizoval?

Domnívám se, že taková predikce je velmi obtížná, až nemožná. Já se rozhodně necítím kompetentní na to, abych se do něčeho podobného pouštěl.

V týdeníku Hrot jsme v minulosti přinesli rozhovor s doktorem Robertem Cookem z Economist Intelligence Unit, který stojí za projektem Index připrave­nosti na léčbu rakoviny. V žebříčku 29 zemí se Česká republika umístila na osmé příčce. Dosáhla dobrých výsledků zejména v dostupnosti lékařské péče a její úrovni. Nyní ale u nás řešíme zvyšující se náklady na léčbu rakoviny. Máme dobrou síť zdravotnictví, ale nejmodernější léčba velmi zatěžuje náš zdravotnický systém. Čím mohou vědci dopomoci k tomu, aby léčba byla nejen účinná a šetrná k lidskému zdraví, ale byla rovněž nákladově efektivní? A snaží se o to vůbec?

Finanční „toxicita“ léčby je brána v úvahu i ve vědeckých týmech, a kdykoli je to možné, hledáme strategie, jak minimalizovat dopady vysokých nákladů na pacienty. Někdy vás mohou překvapit i naprosto neočekávané, ale alespoň teoreticky lehce řešitelné položky, jako jsou třeba náklady na parkování pro pacienty dojíždějící do nemocnic. Přesto si myslím, že se značná část vědců v oboru onkologie zaměřuje na vývoj nových terapií, aniž by brali ohled na náklady, minimálně v prvotních fázích výzkumu. Z mého pohledu je v rámci výzkumu a vývoje nových přístupů stejně důležité soustředit se na efektivitu léčby i na její nákladovost pro zdravotnický systém či pacienta. 

Názory v tomto rozhovoru jsou čistě osobní a nemusí se s nimi ztotožňovat primární zaměstnavatel Lorenza Galluzziho ani další společnosti, se kterými spolupracuje nebo spolupracoval.